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缩合反应作为合成化学中最基础且重要的反应类型之一，是构建碳-碳键和碳-杂原子键的核心策略，在生物大分子、药物化学、功能材料等领域有着广泛应用。现在，已有多种从羧酸合成酯/酰胺的方法被开发出来，涉及各种化学试剂、催化剂及反应介质。其中，四氯化钛（TiCl4）除用于N-保护基团的脱除等常规应用外，此前已被报道可用于酰胺和酯的合成，但通常需要在较高的温度下实现。近年来， TiCl4介导的缩合反应条件进一步优化，已能基本在室温条件下实现酰胺和酯的合成。

Ramachandran, P. V.团队系统研究了TiCl4在酰胺合成中的应用：在室温条件下，将羧酸溶于二氯甲烷中，加入1.0eq TiCl4，缓慢滴加4.0eq胺，反应10min即可得到相应的酰胺化合物。

该方法适用于脂肪族羧酸与脂肪胺或芳香胺的反应（图1），能以中等至良好收率得到目标酰胺，其中，胺类化合物的亲核性对反应收率有一定的影响。

图1 TiCl4介导的脂肪羧酸与胺的缩合反应

对于芳香族羧酸，在上述标准条件下合成酰胺的收率较低，研究发现，需要在体系内额外加入4.0eq的吡啶，可显著促进酰胺的生成，收率最高可达97%（图2）。

图2 TiCl4介导的芳香羧酸与胺的缩合反应

为确定TiCl4在反应体系内的作用，该团队顺利获得核磁检测反应进程，提出了下述反应机理（图3）：TiCl4先与羧酸的羰基氧进行配位，随后与加入的胺形成TiCl4-胺配合物（I）并释放出羧酸；在另一分子胺的作用下脱去质子，形成三氯胺基钛中间体（II），该中间体为反应的决速步骤；然后羧酸与三氯胺基钛作用生成羧酸活化酯（III）；胺进攻活性酯发生亲核加成反应，并在额外胺协助下脱去质子，最终得到目标酰胺产物（V）。

图3 TiCl4介导的酰胺缩合反应机理

除此之外，该团队还基于三氯胺基钛这一活性中间体进行了拓展，成功实现了其与苯乙酮、DMF等底物的转化，得到相应的胺及酰胺化合物。

Leggio, A.团队探索了TiCl4在酯合成中的应用：在室温条件下，将羧酸溶于二氯甲烷中，加入3.0eq TiCl4，反应20分钟后，加入3.0eq伯醇，室温反应8-16h，即可得到相应的酯类化合物。

该方法适用于（长链）脂肪酸和芳香羧酸，与伯醇反应以超70%的收率得到目标酯（图4），但对于位阻较大的羧酸反应效果较差，反应收率有所下降。

图4 TiCl4介导的羧酸与伯醇的缩合反应

对于易形成稳定碳正离子的醇类而言，在上述条件下进行，则会生成相应的氯代物。研究发现，将反应溶剂换成非极性溶剂正己烷，可以有效抑制碳正离子的生成，使反应导向酯的形成。而酚类化合物由于活性较低，需要在甲苯回流条件下才能顺利得到相应的酯（图5）。

该团队提出的酯键形成机理如下：羧酸与TiCl4反应生成羧酸的活化酯中间体，然后醇/酚进攻活性酯发生亲核加成反应，得到目标酯类产物，整个过程无需碱的参与，即可顺利进行。

图5 TiCl4介导的羧酸与酚和仲醇的缩合反应

综上所述，TiCl4介导的缩合反应，为酯与酰胺的合成给予了温和、实用的反应途径。其在室温条件下即可顺利反应，操作简便，且对多种羧酸和亲核试剂表现出良好适应性。随着相关研究的深入，TiCl4未来有望会在有机合成领域扮演越来越重要的角色。

参考文献：

[1] Rapid, Room-Temperature Amidation via Tandem Titanium Amido Complex and Titanium Carboxylate Intermediates. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03336

[2] Titanium Tetrachloride-Assisted Direct Esterification of Carboxylic Acids.

DOI: 10.3390/molecules29040777